Introducción
GIP, GLP-1 y glucagón son señales metabólicas complementarias que participan en la secreción de insulina, la regulación de la ingesta y el gasto energético. La investigación de agonistas mono, duales y triples busca definir cómo la activación coordinada de sus receptores modifica el control glucémico y el peso corporal, y qué límites de seguridad y traducción clínica persisten.
Mecanismo de Acción
Receptores y Vías de Señalización
Los tres receptores—GIPR, GLP-1R y GCGR—pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) de clase B. La unión del ligando induce un cambio conformacional que activa la subunidad Gαs, estimulando la adenilato ciclasa y aumentando los niveles de AMPc intracelular. Esto activa la proteína quinasa A (PKA) y la vía de intercambiador de nucleótidos de guanina activado por cAMP (EPAC), conduciendo a:
Secreción de insulina: Cierre de canales KATP, despolarización de la membrana, entrada de calcio y exocitosis de gránulos de insulina.
Supresión de glucagón: Reducción de la secreción de glucagón mediada por GLP-1R en células alfa.
Efectos centrales: Reducción del apetito a través de neuronas POMC/CART en el núcleo arcuato y áreas del tronco encefálico.
Agonismo GIP: Controversia y Evidencia
El papel del agonismo GIP ha sido objeto de debate. Mientras que algunos estudios genéticos sugieren que la pérdida de función del GIPR se asocia con menor peso corporal, la evidencia clínica con tirzepatida demuestra que el co-agonismo GIP/GLP-1 es superior al agonismo GLP-1 solo. El GIPR agonismo:
Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa
Reduce la inflamación en el tejido adiposo
Potencia los efectos de GLP-1R en el cerebro para reducir la ingesta y disminuir respuestas aversivas
Se asocia con protección frente a 14 enfermedades cardiometabólicas
Agonismo Glucagón: Más Allá del Efecto Contraregulador
El glucagón activa el GCGR principalmente en hígado y tejido adiposo, promoviendo:
Gluconeogénesis y glucogenólisis hepática: Aumento transitorio de la producción de glucosa.
Lipólisis y oxidación de ácidos grasos: Movilización de reservas energéticas.
Aumento del gasto energético: Incremento de la termogénesis.
En el contexto de agonistas triples, el componente glucagón-contribuye a la pérdida de peso al aumentar el gasto energético, mientras que GLP-1 y GIP reducen la ingesta calórica, resultando en un balance energético negativo más pronunciado.
Evidencia Preclínica
Modelos Celulares
Los estudios en líneas celulares (MIN6, INS-1 para células beta; GLUTag para células L; hepatocitos primarios) han caracterizado las vías de señalización de los tres receptores. La activación concurrente de GIPR y GLP-1R muestra efectos sinérgicos en la secreción de insulina, mientras que la adición de GCGR activa vías de señalización adicionales involucradas en el metabolismo energético.
Modelos Animales
Roedores con obesidad/diabetes inducida por dieta: Los agonistas triples como SAR441255 han demostrado normalización del peso corporal en ratones obesos. La triple agonía logra pérdidas de peso superiores a las de agonistas duales o monoterapia, con mejoras en sensibilidad insulínica y perfil lipídico.
Estudios de preferencia de alimentos: En modelos de roedores, los agonistas triples reducen la preferencia por alimentos hipercalóricos y modifican el comportamiento de búsqueda de recompensa alimentaria, sugiriendo efectos en circuitos hedónicos.
Farmacocinética en primates no humanos: Los agonistas peptídicos de larga duración (tirzepatida, retatrutida) muestran semividas prolongadas que permiten administración semanal, con perfiles de seguridad aceptables en dosis terapéuticas.
Evidencia en Humanos
Tirzepatida (Agonista Dual GIP/GLP-1)
Programa SURPASS (Fase 3, T2DM) : El programa SURPASS incluyó múltiples ensayos que compararon tirzepatida con placebo, semaglutida, insulina glargina e insulina degludec.
HbA1c: Reducciones de -2.0% a -2.5% con dosis de 5-15 mg.
Peso corporal: Pérdidas de peso de 8-12 kg; hasta 43% de pacientes lograron ≥15% de reducción.
Composición corporal: Aumento de la oxidación de grasas y reducción del apetito y la ingesta calórica.
Duración: Eficacia mantenida hasta 104 semanas.
Programa SURMOUNT (Fase 3, Obesidad) : Tirzepatida demostró superioridad frente a placebo y semaglutida en pérdida de peso en pacientes sin diabetes.
SYNERGY-NASH (Fase 2, MASH) : Tirzepatida logró resolución de MASH sin empeoramiento de fibrosis en un porcentaje significativamente mayor de pacientes que placebo.
SURPASS-CVOT (Cardiovascular) : Tirzepatida fue no inferior a dulaglutida, con una reducción del 8% en el riesgo de muerte cardiovascular, infarto o ACV (HR 0.92). Mostró beneficios adicionales en función renal y mortalidad por todas las causas.
Retatrutida (Agonista Triple GIP/GLP-1/Glucagón)
Programa TRIUMPH (Fase 3) : El programa TRIUMPH ha reclutado más de 5,800 participantes en cuatro ensayos.
TRIUMPH-1 (Obesidad, n=2,339) : Pérdida de peso promedio de 28.3% (70.3 lbs) con dosis de 12 mg a 80 semanas. Dosis de 4 mg: 19.0%.
TRIUMPH-2 (Obesidad y T2DM, n=1,152) : Pérdida de peso del 12.7%-20.8% vs 4.0% placebo; reducciones de HbA1c del 1.4%-1.6% vs 0.2%.
TRIUMPH-4 (Obesidad y osteoartritis de rodilla) : Pérdida de peso de hasta 28.7% (71.2 lbs); reducción del dolor WOMAC de 4.5 puntos (75.8%); 14.1% de pacientes libres de dolor de rodilla vs 4.2% placebo.
TRANSCEND-T2D-1 (Fase 3, T2DM) : Retatrutida 4 mg, 9 mg y 12 mg demostraron mejoras significativas en control glucémico y peso en pacientes con T2DM.
Mazdutida (Agonista Dual GLP-1/Glucagón)
Meta-análisis de 9 RCTs (N=2,292) en población predominantemente china: reducciones de peso del -6.56% a -11.1% con dosis de 3-6 mg vs placebo. Reducciones dosis-dependientes de HbA1c y beneficios metabólicos adicionales. Meta-análisis de 14 RCTs confirmó reducciones significativas de glucosa en ayunas (WMD: -0.79 mmol/L) y HbA1c.
Seguridad y Tolerabilidad
Eventos Adversos Gastrointestinales
Los eventos adversos más frecuentes son gastrointestinales y dosis-dependientes:
| Agonista | Náusea | Vómito | Diarrea | Estreñimiento |
|---|---|---|---|---|
| Retatrutida 9 mg | 38.1% | 20.4% | 34.7% | 21.8% |
| Retatrutida 12 mg | 43.2% | 20.9% | 33.1% | 25.0% |
| Placebo | 10.7% | 0.0% | 13.4% | 8.7% |
Fuente: TRIUMPH-4
Estos eventos son generalmente leves a moderados y disminuyen con el tiempo. La titulación gradual (inicio con 2 mg para retatrutida, escalada cada 4 semanas) mitiga parcialmente la incidencia.
Hipoglucemia
El riesgo de hipoglucemia severa es bajo debido al mecanismo dependiente de glucosa de la secreción de insulina. En TRANSCEND-T2D-1 no se reportó hipoglucemia severa.
Discontinuación
Las tasas de discontinuación por eventos adversos son del 2-5% con retatrutida vs 0% con placebo.
Matriz de Evidencia
| Estudio/Fase | Diseño | N | Comparador | Endpoint Primario | Resultado | Limitaciones |
|---|---|---|---|---|---|---|
| SURPASS-1 a -5 (Fase 3) | RCT, doble ciego | ~6,000 | Placebo, semaglutida, insulina | Cambio HbA1c, peso | HbA1c: -2.0 a -2.5%; Peso: -8 a -12 kg | Población mayoritariamente caucásica |
| SURMOUNT-1 (Fase 3) | RCT, doble ciego | 2,539 | Placebo | % cambio peso | -15% a -20.9% vs -3.1% | Excluye T2DM |
| SYNERGY-NASH (Fase 2) | RCT, doble ciego | ~190 | Placebo | Resolución MASH | Superior a placebo | No potenciado para fibrosis |
| TRIUMPH-1 (Fase 3) | RCT, doble ciego | 2,339 | Placebo | % cambio peso | 12 mg: -28.3% | Datos preliminares |
| TRIUMPH-4 (Fase 3) | RCT, doble ciego | ~1,000 | Placebo | % cambio peso, dolor WOMAC | -28.7%, -4.5 puntos | Resultados topline |
| TRANSCEND-T2D-1 (Fase 3) | RCT, doble ciego | ~1,000 | Placebo | Cambio HbA1c, peso | Significativo | Publicación pendiente |
| Mazdutide meta-análisis | Revisión sistemática | 2,292 | Placebo | % cambio peso, HbA1c | -6.56% a -11.1% | Población china mayoritariamente |
Limitaciones y Brechas
Falta de estudios comparativos directos: Pocos ensayos comparan agonistas duales/triples entre sí o con GLP-1RAs de alta potencia como semaglutida 2.4 mg.
Heterogeneidad poblacional: La mayoría de los estudios incluyen poblaciones mayoritariamente caucásicas; se necesitan datos en poblaciones diversas.
Datos a largo plazo (>2 años): La duración de los ensayos es insuficiente para evaluar sostenibilidad del peso, efectos sobre la masa muscular y seguridad a muy largo plazo.
Efectos sobre masa magra: La pérdida de peso incluye componente de masa magra; se necesitan estudios con DEXA o MRI para cuantificar.
Mecanismo de acción del glucagón: Los efectos del componente glucagón en el gasto energético humano requieren mayor caracterización, especialmente en el contexto de agonistas triples.
Optimal receptor agonism: La comprensión de las características estructurales y de secuencia que gobiernan la activación selectiva o balanceada de GLP-1R, GIPR y GCGR permanece parcial.
Perspectivas Futuras
Nuevos Agonistas en Desarrollo
UBT251 (Novo Nordisk): Agonista triple GLP-1/GIP/glucagón con pérdida de peso del 19.7% a 24 semanas en fase 2.
NA-931: Agonista cuádruple IGF-1/GLP-1/GIP/glucagón que reduce peso sin pérdida de masa muscular.
DA-1726: Agonista dual GLP-1/glucagón con reducción de peso del 6.1% a 26 días en fase 1.
SAR441255: Agonista triple con efectos prometedores en modelos preclínicos.
Combinaciones Estratégicas
La combinación de agonistas de incretinas con:
Análogos de amilina (cagrilintida + semaglutida = CagriSema, -22.7% a 68 semanas)
Inhibidores de SGLT2: Efectos complementarios en riñón y corazón
Antagonistas del receptor de GIP: Enfoque alternativo bajo investigación
Nuevas Indicaciones
Enfermedad cardiovascular: Ensayos en curso con retatrutida y tirzepatida
Enfermedad renal crónica: Beneficios observados en análisis post-hoc
MASLD/MASH: SYNERGY-NASH y ensayos en curso
Apnea obstructiva del sueño: TRIUMPH-2 incluye subestudio de OSA
Osteoartritis: TRIUMPH-4 demuestra reducción del dolor
Referencias
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